Forschende der Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU) haben ein neues 3D-Modell aus menschlichen Hirnzellen entwickelt. Nach neun Jahren Entwicklungsarbeit haben sie ihre Ergebnisse in der Fachzeitschrift Nature Neuroscience [externer Link] vorgestellt. Nach Einschätzung des Teams kommt es bei der Alzheimer-Forschung vor allem auf das Zusammenspiel verschiedener Zelltypen und ihrer Funktionen an, weniger auf die genaue Nachbildung der Gehirnstruktur. Die entwickelten „Mini-Gehirne“ sind etwa halb so groß wie ein Stecknadelkopf. In ihnen interagieren drei für die Alzheimer-Demenz wesentliche Gehirnzelltypen.
Drei Zelltypen bilden ein Gewebemodell
Die Forscher regten menschliche Stammzellen so an, das sie Nervenzellen, Astrozyten und Mikrogliazellen bildeten. Die Nervenzellen bilden ein Netzwerk und kommunizieren. Astrozyten versorgen sie mit Nährstoffen und unterstützen ihre Funktion. Mikroglia wiederum sind die Immunzellen des Gehirns und räumen tote Zellen und schädliche Stoffe weg. In einer speziellen Nährlösung, so Neurobiologe und Projektleiter Dominik Paquet [externer Link], „entstehen innerhalb einer Woche diese Gewebekügelchen, die sich organisieren und zentrale Funktionen des Gehirns übernehmen“.
Mutationen beschleunigen im Modell die Krankheitsprozesse
In dem Gewebemodell [externer Link] können die drei Zell-Typen miteinander agieren und die für die Erforschung der Alzheimer-Krankheit wichtigen Gene und Proteine sind aktiv, betont Paquet. Das Team konnte zudem im Modell auch Alzheimer-typische Vorgänge erzeugen, die die dabei auftretenden Veränderungen an den Zellen entstehen lassen.
Laut dem an der Entwicklung beteiligten Biochemiker Christian Haass [externer Link] von der LMU, der seit Jahrzehnten zu Alzheimer forscht, gelang dies mit gentechnischen Methoden: „Damit das Ganze nicht wie im Menschen Jahrzehnte dauert, wurden mehrere Mutationen gleichzeitig eingebracht. Wenn man die kombiniert, dann verstärkt sich der Effekt.“
Mikroglia rücken stärker in den Fokus
Wie im menschlichen Gehirn zeigen auch die Nervenzellen in dem Gewebemodell typische Plaques, also Ablagerungen von Proteinen, den Beta-Amyloiden. Lange Zeit dachte man, dass diese für die Krankheitssymptome verantwortlich seien. Neuere Erkenntnisse zeigten jedoch, dass es auch Faktoren gebe, die das Risiko auf eine Alzheimer-Erkrankung im Alter drastisch erhöhen, so Christian Haass: „Die Gene für diese Risikofaktoren wurden ausschließlich in den Immunzellen im Gehirn, den Mikroglia, aktiviert“. Das führt dazu, dass diese Immunzellen die Nervenzellen nicht mehr schützen und die Beta-Amyloid-Ablagerungen nicht mehr entfernen.
Amyloid und Tau geben weiter Rätsel auf
Hinzu komme, so Haass, dass es auch eine „Kommunikation“ zwischen den Amyloid-Ablagerungen und einem weiteren Protein, dem sogenannten Tau-Protein, gibt. Dieses Protein stabilisiert normalerweise die Nervenzellen. Durch die Amyloid-Plaques wird es verändert. Es verklumpt und schädigt die Nervenzellen. „Wir haben keine Ahnung, wie das im Detail funktioniert“, sagt Christian Haass: „Diese Verbindung zwischen Amyloid und Tau zu verstehen, ist der Heilige Gral der Alzheimerforschung.“ Und ein Ansatz für potentiell wirksame Medikamente gegen die Krankheit.
Aktuelle Medikamente wirken nur im Frühstadium
Mit Lecanemab und Donanemab sind in der EU zwei Antikörper-Wirkstoffe für bestimmte Menschen im frühen Stadium der Alzheimer-Krankheit zugelassen. Sie richten sich gegen Amyloid-Ablagerungen und „funktionieren schon recht gut“, so Christian Haass. Aber sie würden nur bei Patienten wirken, die noch keine Tau-Protein-Verklumpungen hätten. Für Patientinnen und Patienten, bei denen dies geschehen und die Krankheit fortgeschrittener ist, brauche man dringendst Medikamente. Wirkstoffe, die gegen das verklumpte Tau und gegen die Amyloide helfen und die Immunzellen stützen könnten, sollen mit dem neuen Modell getestet werden können.
Das Modell muss sich noch in Wirkstofftests bewähren
Dass viele entwickelte Wirkstoffe bisher nicht das Ziel erreicht haben, die Krankheit früher zu stoppen oder zu heilen, liegt nach Ansicht von Dominik Paquet auch daran, dass sie an Mäusen getestet wurden. Deren Nervenzellen seien nicht so empfänglich für die Erkrankung: „Und da kommt jetzt unser Modell ins Spiel. Das ist ein humanes Modell mit menschlichen Nervenzellen.“ Auch wenn das Modell noch verbessert werden müsse und noch nicht sofort Wirkstoffe getestet werden könnten. Die Chance besteht laut Paquet darin, damit künftig Alzheimer-Medikamente entwickeln zu können, die auch bei den Patienten besser funktionieren. Aktuell sind die Forscher auf der Suche nach einem Partner aus der Pharmaindustrie, der das Gewebemodell einsetzen will.
